《自然》科学家颠覆发现，长期记忆形成会导致神经元DNA断裂再修复，实现记忆形成和巩固

近日，一篇发表在顶刊《自然》的论文颠覆了人们对于长期记忆形成的认知[1]。

美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Jelena Radulovic等人发现，学习和记忆形成时会刺激大脑神经元发生强烈的电活动，导致其DNA双链断裂。DNA损伤后，神经元中的特定信号通路被激活以修复DNA损伤。

正是在神经元的DNA损伤和修复的过程中，记忆形成和巩固。

“这项结论非常令人兴奋，让我们不禁猜想记忆形成实际上是一件‘危险的事情’。”麻省理工学院神经科学家蔡立慧点评道[2]，“在传统观念里，双螺旋DNA分子的两条链断裂与癌症等疾病紧密相关。但此时此刻，DNA损伤和修复竟被发现是长期记忆形成的关键一环。”

在这项研究中，Jelena Radulovic等人在小鼠实验中探索长期记忆形成背后的机制。他们在特定环境里给予小鼠短暂、轻微的电击，使小鼠形成恐惧的情景记忆。一段时间后将小鼠再次置于这个环境中时，记忆涌现，小鼠表现出恐惧的行为。

通过在不同时间点对这些小鼠的神经元进行分析，研究者们发现，电击经历在小鼠大脑留下记忆的过程中，Toll样受体9（TLR9）通路相关基因在神经元被强烈激活，TLR9表达显著上调。

小鼠形成电击情景记忆时神经元TLR9信号通路激活

TLR9信号通路是核外DNA的检测器，当细胞受到感染或发生凋亡导致细胞核将受损DNA泄漏到细胞质时，TLR9信号通路便会启动，介导炎症反应作为免疫应答。而此时，神经元很明显并没有受到免疫威胁，只是要形成一段记忆而已，TLR9信号通路为何会被激活，又有何意义呢？

▲神经元的细胞核内正在发生DNA断裂：白点表示DNA，紫色标记组蛋白，红色和绿色表示转录因子（图片来源：参考资料[3]；Credit：Radulovic lab）

断裂的DNA以及修复DNA的分子机器在中心体（centrosome）聚集起来。中心体通常负责协调细胞分裂，但众所周知，成熟神经元并不会分裂，中心体在这里对修复DNA损伤起到了重要的作用。

▲在记忆中心——海马体，不同神经元对记忆的形成和巩固起到关键作用（图片来源：参考资料[2]）
那么，新研究发现的炎性神经元与印迹细胞如何相互作用，对记忆的稳定性和灵活性分别发挥什么作用？这些有趣的问题有待后续研究的阐明。参考资料：[1] Vladimir Jovasevic et al., (2024) Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7[2] Benjamin A. Kelvington & Ted Abel (2024) Neuronal inflammation makes memories persist. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00679-4 [3] Making long-term memories requires nerve-cell damage. Retrieved Mar. 28, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1039109